Панель "Туберозный склероз и нейрофиброматоз"

Исследование, направленное на определение патогенной мутации генов, ассоциированных с туберозным склерозом и нейрофиброматозом.

Туберозный склероз (или заболевание Бурневилля) – генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов, с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием множественных доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы.

Опухоли, постепенно прогрессируя и увеличиваясь в размерах, нарушают функции органов, иногда приводя к фатальным последствиям. Является хроническим прогрессирующим жизнеугрожающим заболеванием, которое приводит к сокращению продолжительности жизни и инвалидизации пациентов.

Выделяют туберозный склероз I типа, обусловленный мутацией гена TSC1, и туберозный склероз II типа, обусловленный мутацией гена TSC2. Считается, что у лиц с мутацией TSC1 заболевание протекает мягче. Мутации в гене TSC2 ассоциированы с более тяжёлыми с клинической точки зрения случаями болезни. Факторы риска отсутствуют, так как заболевание генетическое (многогенное). Частота ТС в популяции составляет 1:10000 (у новорожденных – 1:6000). Расчетное число больных ТС в Российской Федерации около 7 000 человек, поэтому ТС относится к редким (орфанным) заболеваниям.

В зависимости от того, в каком органе локализован патологический очаг, может наблюдаться разнообразная клиническая картина. Диагностика основывается на сочетании клинических симптомов, а также симптомов, выявляемых при дополнительном лабораторном обследовании. Фенотип пациента с туберозным склерозом зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст также играет важную роль, т.к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа, тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания.

Первичные (большие) признаки:

1. Ангиофибромы лица (не менее трех) или фиброзные бляшки на лбу;

2. Гипопигментные пятна (не менее трех и не менее 5 мм в диаметре);

3. Нетравматические околоногтевые фибромы (не менее двух);

4. Участок «шагреневой кожи»;

5. Множественные гамартомы сетчатки;

6. Корковые дисплазии (не менее трех): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга;

7. Субэпендимальные узлы (не менее двух);

8. Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома;

9. Рабдомиомы сердца множественные или одиночные;

10. Лимфангиолейомиоматоз легких; множественные ангиомиолипомы почек (не менее двух).

Вторичные (малые) признаки:

1. Многочисленные углубления в эмали зубов (не менее трех);

2. Фибромы в полости рта (не менее двух);

3. Гамартомы внутренних органов;

4. Ахроматический участок сетчатой оболочки глаза;

5. Пятна «конфетти» на коже;

6. Множественные кисты почек.

Несомненный диагноз туберозного склероза устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных признаков; возможный диагноз – на основании наличия 1 первичного признака или 2 (и более) вторичных признаков. Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза «туберозный склероз».

Нейрофиброматоз – группа наследственных заболеваний, характеризующихся появлением множественных доброкачественных и гораздо реже злокачественных опухолей центральной и периферической нервной системы.

Нейрофиброматоз I типа (мутации в гене NF1) клинически характеризуется множественными пятнами цвета «кофе с молоком», веснушками в подмышечных и паховых областях, нейрофибромами кожи и узелками Лиша на радужной оболочке. Особенности нервно-психического развития могут наблюдаться у 50% пациентов. Менее распространенные, но потенциально более серьезные проявления включают плексиформные нейрофибромы, глиомы зрительного нерва, злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, сколиоз, дисплазию большеберцовой кости и васкулопатию. Клинические признаки сильно различаются даже в пределах одной семьи. Около половины пациентов имеют мутацию de novo, то есть не унаследованную от родителей. Нейрофиброматоз I типа является относительно распространенным наследственным заболеванием, распространенность которого составляет 1:3000.

Нейрофиброматоз II типа (мутации в гене NF2) характеризуется развитием множественных шванном и менингиом. Отличительной чертой нейрофиброматоза II типа является развитие двусторонних вестибулярных шванном, ведущих к потере слуха, шуму в ушах. Другими основными опухолями являются шванномы других черепных, спинномозговых и периферических нервов; менингиомы как интракраниальные (включая менингиомы зрительного нерва), так и интраспинальные, а также некоторые низкодифференцированные злокачественные новообразования центральной нервной системы (эпендимомы). Также могут быть различные офтальмологические нарушения, в том числе снижение остроты зрения и катаракта. Кожные покровы при нейрофиброматозе II типа гораздо тоньше, чем при I типе. Более 50% пациентов имеют мутации de novo, и у одной трети пациентов могут обнаруживаться мозаичными мутации. Распространенность нейрофиброматоза II типа составляет 1:60 000.

Для постановки диагноза «нейрофиброматоз I типа» необходимы минимум два клинических признака из указанных ниже критериев или один признак и семейный анамнез (наличие близких родственников с диагностированным нейрофиброматозом). Клинические критерии нейрофиброматоза I типа:

1. Более шести пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм в препубертатном периоде или диаметром около 15 мм в постпубертатном периоде;

2. Две или более нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;

3. Мелкие пигментные пятна в подмышечных впадинах и в паховой области, напоминающие веснушки; глиома зрительного нерва;

4. Два или более узелка Лиша;

5. Костные изменения (истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него, дисплазия крыла клиновидной кости и т.д.).

Критерии нейрофиброматоза II типа:

1. Рентгенологически подтвержденной двусторонней невриноме слухового нерва;

2. Двусторонней невриноме слухового нерва у родственника I степени родства и наличии у пробанда какого-либо из признаков:

• односторонней невриномы слухового нерва;

• плексиформной нейрофибромы или сочетания двух иных опухолей: менигиомы, глиомы, нейрофибромы – независимо от их локализации;

• любой внутричерепной или спинномозговой опухоли.